Medicijnen bij tinnitus: stand van zaken en nieuwe ontwikkelingen

De afgelopen decennia is er meer en meer aandacht gekomen voor tinnitus en de behandeling ervan. Naast cognitieve gedragdstherapie en ontspanningsoefeningen, wordt ook mindfulness ingezet als onderdeel van de behandeling. Hoortoestellen geven soms verlichting bij tinnitusklachten wanneer deze samen gaan met slechthorendheid. Ondertussen zijn er ook veel hoortoestellen met opties voor geluidsverrijking. Maar hoe zit het medicatie om tinnitus te verminderen of te verlichten? Welke medicijnen worden bij tinnitus vandaag de dag ingezet en welke nieuwe ontwikkelingen zijn er?

Medicijnen bij tinnitus: de stand van zaken

Vandaag de dag zijn er geen medicijnen verkrijgbaar waarvan is bewezen dat ze tinnitus kunnen genezen of verminderen. Wel zijn er medicijnen die soms verlichting kunnen geven van de klachten die samengaan met tinnitus, denk hierbij aan slaap-, kalmeringsmiddelen en antidepressiva. Kalmeringsmiddelen en antidepressiva kunnen een positieve invloed hebben op de emotionele reactie op tinnitus, zoals angst en depressieve gevoelens.

Nadelen slaap- en kalmeringsmiddelen

Het nadeel van slaap- en kalmeringsmiddelen is dat ze op de lange duur minder goed gaan werken. De effectiviteit van de middelen neemt af. Om die reden wordt aangeraden ze dan ook niet langdurig achter elkaar te gebruiken en slaapmiddelen alleen dan te gebruiken om een keer goed bij te slapen.
Kalmeringsmiddelen en slaapmiddelen die tot de benzodiazepinenfamilie behoren zijn ook verslavend als ze regelmatig worden gebruikt. Er treedt tolerantie op waardoor de patiënt een steeds hogere dosis nodig heeft om een gelijk effect te bereiken. Toch gebruiken veel mensen dergelijke medicijnen zeer langdurig en zo ontstaan vaak verborgen lichamelijke en psychische verslavingen die soms jaren of zelfs decennia kunnen duren. Er wordt geschat dat zo’n 700.000 mensen in Nederland verslaafd zijn aan medicijnen uit de benzodiazepine familie. Als de patiënt uiteindelijk wil stoppen kunnen er zich ontwenningsverschijnselen voordoen zoals angst en slapeloosheid. Verschijnselen die paradoxaal genoeg juist vaak hetzelfde zijn als waarvoor men het middel gebruikt. Wanneer de klachten waarvoor het middel oorspronkelijk voor ingenomen werd, in heviger vorm terugkomen na het stoppen, worden deze ook wel reboundverschijnselen genoemd. Deze en andere onthoudingsverschijnselen zijn vaak de reden waarom een patiënt weer op nieuw naar deze medicijnen grijpt.

Antidepressiva bij tinnitus

Bij antidepressiva doen zich dergelijke tolerantieverschijnselen niet voor en ze zijn ook niet verslavend. Wanneer er voor antidepressiva wordt gekozen bij oorsuizen wordt veelal gebruik gemaakt van de zogeheten SSRI’s die de heropname van serotonine remmen. Serotonine is een neurotransmitter met een inhiberende werking. Het heeft invloed op het geheugen, op onze emoties, stemmingen, zelfvertrouwen, eetlust en seksuele activiteit. Bij een tekort aan serotonine kan een depressieve stemming ontstaan. Er wordt verondersteld dat er van dit stofje bij een stemmingsstoornis te weinig is. Er is voor alsnog geen bewijs voor het ontbreken van een ‘stofje’ in de hersenen, zo beweert hoogleraar Trudy Dehue in een kritisch artikel in de Groene Amsterdammer.
Wanneer de waargenomen geluiden angstig maken en de patiënt de situatie als uitzichtloos ervaart, kan er bij tinnitus een stemmingsstoornis ontstaan. Bij patiënten met tinnitus komen stemmingsstoornissen, zoals depressie en angst veel vaker voor dan onder de rest van de bevolking. Artsen schrijven om de stemmingsstoornis te lijf te gaan soms antidepressiva bij tinnitus voor. Wetenschappers waarschuwen ervoor dat de werking van antidepressiva vaak op het placebo-effect berust en alleen werken bij een (zeer) ernstige depressie (lees hier een artikel uit de Volkskrant). Ook bij angst wordt het effect van antidepressiva te positief ingeschat, volgens onderzoekers (zie kader onder).
Door het innemen van dergelijke SSRI’s kunnen sommige patiënten het oorsuizen als minder erg ervaren. De tinnitus zelf gaat er echter niet door weg.
SSRI’s werken niet direct: het duurt tussen de twee en zes weken en ze kunnen (ernstige) bijwerkingen hebben die meestal in ernst afnemen. Tricyclische antidepressiva worden bij voorkeur niet ingezet omdat deze juist oorsuizen kunnen veroorzaken of verergeren.
Een onderzoek van SSRI’s bij muizen wijst erop dat er juist hyperacitiviteit en hypersensitiviteit kan optreden in neuronen in de cochleaire nucleus, wat mogelijk juist voor meer tinnitus zorgt. Of dit ook bij mensen het geval is, is nog onduidelijk (lees meer).

Effectiviteit antidepressiva overdreven

De effectiviteit van antidepressiva wordt in de wetenschappelijke literatuur overdreven. Tot deze conclusie komt Turner in The New England Journal of Medicine in 2008. Annelieke Roest van de Universiteit van Groningen komt tot een gelijksoortige conclusie: zij stelt dat de werkzaamheid van SSRI’s bij de behandeling van angststoornissen te positief wordt ingeschat. Dit is te lezen in een artikel gepubliceerd is 2015 in JAMA Psychiatry. Roest wijst in het artikel erop dat er drie vormen van bias voorkomen. Allereerst ‘publication bias’: onderzoeken met een positief resultaat worden vaker gepubliceerd dan onderzoeken met een minder gunstige uitkomst. Daarnaast ziet Roest dat er sprake kan zijn van ‘Outcome reporting bias’, waarbij de auteurs de neiging hebben de positieve resultaten te benadrukken. Ook kan volgens Roest als derde zich zogeheten ‘Spin’ voordoen als bias: de behandeling wordt positief beschreven terwijl de uitkomsten van het onderzoek daar geen aanleiding toe geven. Het lastige van deze vormen van bias is dat de onderzoeker zich hier vaak niet bewust van is.
Depressiviteit en angst kunnen bij bepaalde patienten door antidepressiva verminderen, echter deze middelen zullen minder effectief werken dan de wetenschappelijke onderzoeken ons hebben doen geloven. Antidepressiva zullen dan ook bij een flink aantal tinnituspatiënten niet het gewenste effect hebben.

Overige medicatie bij tinnitus

Bij hele ernstige vormen van oorsuizen werden in het verleden wel medicijnen ingezet die werkzaam zijn voor epilepsie. De werking ervan is echter nooit aangetoond en de bijwerkingen groot. Ook calciumantagonisten die een vaatverwijdend effect hebben doordat ze zorgen voor een verminderde calciuminstroom in de cel, worden weinig toegepast. Hetzelfde geldt voor lidocaïne wat een verdovend effect heeft, maar waarvan de duur van de werking slechts kort is (van een kwartier tot een paar dagen).

Test met nieuwe medicijnen van Autifony en Auris Medical

De hieronder beschreven experimentele medicijnen van beide bedrijven hebben helaas geen verbetering laten zien van tinnitus. Zie update onder deze paragraaf.

Hoe zit het met nieuwe ontwikkelingen? Het aantal onderzoeken dat uitgevoerd wordt op mensen en dat zich richt op de ontwikkelingen van medicijnen om het gehoor te herstellen, te beschermen of tinnitus te verminderen blijkt de afgelopen 10 jaar schaars te zijn. Mogelijk komt dit door de flinke innovaties die zich hebben voorgedaan in de hoortoesteltechnieken of doordat het lastig is met medicatie de ingewikkelde mechanismes die zich in het oor voordoen op een consequente manier te beïnvloeden. Afgelopen jaar zijn echter wel een aantal klinische onderzoeken gestart die zich richten op tinnitus en gehoorverlies en die reeds uitgetest worden op mensen (fase 2 en 3 onderzoeken). Er blijken twee bedrijven zich bezig te houden met de ontwikkeling van medicijnen die zich op slechthorendheid en tinnitus richten: het Zwitserse bedrijf Auris Medical en het in het Verenigd Koninkrijk gevestigde bedrijf Autifony Therapeutics. Auris Medical voert een klinische test uit met AM-101 en AM-111, medicijnen die zich richten op slechthorendheid en tinnitus. Het bedrijf Autifony Therapeutics werft momenteel patiënten voor een test met een oraal toegediend medicijn met de naam AUT00063 dat mogelijk ouderdomsslechthorendheid voorkomt. Doel van het medicijn is om de activiteit van het Kv3 ion kanaal te stimuleren bij patiënten met ouderdomsslechthorendheid. Wanneer patiënten ouder worden neemt de activiteit van deze Kv3 ion kanalen af. Dierstudies zouden uitwijzen dat het medicijn de auditieve temporele verwerking verbetert en daarmee zou het de potentie hebben om ook ouderdomsslechthorendheid aan te pakken. Autifony is ook gestart met een onderzoek bij tinnituspatiënten. Bij Autifony gaan ze ervan uit dat het probleem bij tinnitus zich over de tijd verplaatst van de beschadigde haarcellen in de cochlea naar de centrale zenuwstelsel en de hersenen waar het vervolgens chronisch wordt.

Daar waar Autofony zich richt op de aanpak van chronische toestand, richt Auris Medical zich juist meer op de acute fase van slechthorendheid op het moment dat het probleem zich nog niet centraal genesteld heeft en volgens hun nog behandelbaar is. Het medicijn AM-101 doelt op de activiteit van het N-methyl-D-aspartate (NMDA). NMDA receptoren bevinden zich bij de post-synaps van het binnenoor. Deze receptoren worden actief bij traumatische beschadiging. Soms herstelt acute tinnitus en slechthorendheid zich spontaan. In andere gevallen blijven NMDA receptoren pathologisch actief en zorgen zo voor het fantoom geluid, aldus de onderzoekers.

Het medicijn AM-101 blijkt veilig en effectief te zijn in een fase 2 test. In een van de studies
bleken patiënten die werden behandeld met AM-101 een significante reductie van de luidheid en hinder van tinnitus te ervaren. Ook de aan de tinnitus gerelateerde slaapproblemen werden minder. In het onderzoek werd AM-101 vergeleken met een placebo.

Het andere medicijn van Auris Medical waar onderzoek naar wordt gedaan is AM-111. Dit is een zogeheten ‘stress kinase inhibitor peptide’, bekend onder de naam G-JNKI-1. AM-111 werkt in op de kinase en voorkomt zo apoptose in de haarcellen en zwakt daarnaast de schadelijke effecten van ontstekingen in de cellen die het gevolg zijn van de schade in het binnenoor af. In een fase 2 klinische test waarin ernstig slechthorenden (drempel >60 dB) werden behandeld met 0.4 mg/ml van het medicijn was verbetering waarneembaar. Er deden zich geen negatieve bijeffecten voor.

Beide bedrijven zullen nog meer tests moeten uitvoeren voordat de medicijnen goedgekeurd kunnen worden. Als de resultaten positief zijn, dan zal het dus nog geruime tijd duren voordat deze medicijnen op de markt komen. De eerste resultaten zijn echter veelbelovend. Nu maar hopen dat bij de wetenschappelijke literatuur die dit oplevert geen onderzoeksbias vertoont.

Updates:

• Op de website van Autifony staat het volgende te lezen (april 2016): “Headline data from QUIET-1 confirm lack of efficacy of AUT00063 in the treatment of people with mild-to-moderate tinnitus”. Dit betekent dat het medicijn niet effectief is bevonden bij mensen met milde tot gemiddelde tinnitus.
• In 2018 heeft Auris Medical laten weten dat het fase 3 onderzoek voor het tinnitusmedicijn AM-101 (merknaam Keyzelin) niet tot verbetering van de tinnitus klachten heeft geleid. Na 84 dagen bleken de deelnemers die behandeld werden met het medicijn niet meer verbetering te ondervinden van hun tinnitus dan deelnemers die een placebo kregen.
• Ook het AM-111 medicijn van Auris Medical waarvan werd gehoopt dat het bij acuut gehoorverlies zou werken, heeft niet laten zien dat het gehoor er meer door verbetert dan door een placebo. Wel werd een verbetering gevonden bij mensen met een zeer ernstig gehoorverlies van 90 dBA of meer.

Informatie over studiefases in wetenschappelijk onderzoek naar medicijnen

Fase 1

Bij fase 1-studies wordt een nieuwe geneesmiddel toegediend bij de mens, nadat er toxicologische studies bij dieren zijn gedaan. Deze studies hebben tot doel het gedrag van het middel (ook met verschillende dosissen) bij de mens na te gaan zoals opname, verdeling in het bloed en uitscheiding van het middel uit het lichaam. Fase 1-studies worden uitgevoerd op gezonde vrijwillegers en dus nog niet bij patiënten met een specifieke aandoening. Met dergelijk fase 1-onderzoek wordt ook bepaalde welke dosissen veilig zijn.

Fase 2
Bij Fase 2-studies wordt voornamelijk gekeken of het nieuwe medicijn doeltreffend is bij een specifieke aandoening waarvoor het geïndiceerd is. Het geneesmiddel wordt in deze studies dus toegediend aan patiënten met een aandoening waarvoor het middel is ontwikkeld. Hierbij wordt ook gezocht naar de optimale dosis waarbij het middel zo doeltreffend mogelijk is en waarbij de bijwerkingen zo gering mogelijk zijn. Bij fase 2 studies wordt gebruik gemaakt van een gecontroleerde onderzoeksopzet (gerandomiseerd, dubbelblind), waarbij ook een placebogroep wordt gebruikt en soms, als dat voorhanden is, ook een reeds bestaand middel.

Fase 3
In fase 3-studies wordt gebruik gemaakt van een grote onderzoekspopulatie die uit honderden of wel duizenden patiënten kan bestaan. Ook gaat het om onderzoeken die langere tijd lopen. Tijdens deze fase proberen de onderzoekers de werking van het middel beter te begrijpen en verschillen te ontdekken met eventuele reeds bestaande geneesmiddelen. In deze fase richt het onderzoek zich ook op meer specifieke populaties. Denk hierbij aan ernstig of zwaar slechthorenden, tinnituspatiënten, tinnituspatiënten die zich in de acute fase bevinden of slechthorenden met ouderdomsslechthorendheid of lawaaislechthorendheid. Op grond van de onderzoeksresultaten worden vaak de indicatiecriteria opgesteld en de bijsluiter ontwikkeld. Aan het einde van fase-3 onderzoeken worden de resultaten geëvalueerd. Wanneer de resultaten (voldoende) positief zijn, dan zal de producent van het middel toestemming vragen om het op de markt te mogen brengen. De producent kan dit per land doen, maar ook op Europees niveau bij de EMEA of in de Verenigde Staten bij de FDA. Wanneer er toestemming is verkregen mogen artsen het middel in het betreffende land of regio voorschrijven aan hun patiënten.
Fase 4

Fase 4-studies worden uitgevoerd na de goedkeuring van het product. De producent kan bijvoorbeeld studies uitvoeren om extra informatie over het middel te verkrijgen. Dit kan zijn ten opzichte van andere middelen, maar ook om te bezien of het middel ook andere positieve effecten heeft. Zo kan gekeken worden of een middel dat bedoeld is om het gehoor te verbeteren ook een positief effect heeft op de tinnitusklachten die samengaan met slechthorendheid. Ook kan nader onderzoek onder een nog grotere populatie naar bijwerkingen en de veiligheid van het middel. Overige medicatie

Bronnen:

ENTtoday – Drug trials for hearing loss, Tinnitus Therapies Show Promise, David Bronstein Website Autifony Therapeutics: http://www.autifonytherapeutics.com/
Website Auris Medical: http://www.aurismedical.com/
Brochure: Weet wat u slikt, uitgave van de NVVS
Effectiviteit antidepressiva overdreven, Medisch Contact, nr 4, januari 2008 Effect SSRI’s bij angststoornis overschat, Medisch contact, maart 2015
Auris Medical’s Acute Inner Ear Hearing Loss Candidate Fails Phase III Trial

Deborah A. Hall, Jaydip Ray, Jeannette Watson, Alice Sharman, John Hutchison, Peter Harris, Matija Daniel, Bonnie Millar, Charles H. Large,A balanced randomised placebo controlled blinded phase IIa multi-centre study to investigate the efficacy and safety of AUT00063 versus placebo in subjective tinnitus: The QUIET-1 trial, Hearing Research, Volume 377, 2019, Pages 153-166, ISSN 0378-5955,https://doi.org/10.1016/j.heares.2019.03.018.