In augustus verscheen in het tijdschrift Nature Communications de onderzoeksresultaten van het derde onderzoek naar het Lenire tinnitusapparaat. Het 3000 euro kostende Lenire apparaat maakt gebruik van bimodale stimulatie. Het apparaat is al enige tijd op de markt in Amerika en in sommige Europese landen. Het onderzoek dat gesponsord is door het Neuromod zou laten zien dat bij twee derde van patiënten met tinnitus met matige tot ernstige tinnitus, de symptomen geleidelijk aan verminderen. Toch klinkt er ook kritiek op de onderzoeksopzet naar het Lenire apparaat. Zo zou ook in dit onderzoek het mogelijke placeboeffect net als bij eerdere onderzoeken onvoldoende uitgesloten zijn. KNO-arts Michael Boedts hoofdonderzoeker van het TENT-3 onderzoek geeft juist aan dat de standaard van de huidige onderzoeksopzet juist hoger ligt dan bij een placebo gecontroleerd onderzoek.
Bimodale stimulatie bij tinnitus
Naar bimodale stimulatie bij tinnitus vindt alweer geruime tijd onderzoek plaats. Inmiddels zijn er meerdere apparaatjes commercieel op de markt. Bij het Lenire apparaat waar opnieuw onderzoek naar is gedaan, krijgt de patiënt via een hoofdtelefoon geluidjes aangeboden en tegelijkertijd wordt de tong elektrisch gestimuleerd. Door deze manier van aanbieden zou de hyperactiviteit in de hersenen uiteindelijk zijn te verminderen en de intensiteit van de waargenomen tinnitus afnemen. De hersenen komen tot rust.
Het derde onderzoek (TENT-3) naar het Lenire apparaat
KNO-arts Boedts uit Gent is hoofdonderzoeker van het derde onderzoek naar het Lenire apparaat (TENT-3). Boedts is medeoprichter van Brai3n en van de luisterkliniek.be. Het onderzoek voerde hij samen uit met collega’s in Hannover en Dublin. Het onderzoek is net als de eerdere onderzoeken gesponsord door Neuromod, het bedrijf achter het Lenire apparaat.
Onderzoeksopzet derde onderzoek naar het Lenire apparaat (TENT-3)
Aan het onderzoek deden 112 deelnemers mee. Deelnemers mochten geen groter gehoorverlies hebben dan 40 dB HL in het frequentiegebied van 250 tot 1000 Hz of van 80 dB HL in het frequentiebereik van 2000 tot 8000 Hz. Dat kon aan een oor of twee oren zijn.
De deelnemers kregen de instructie om het Lenire-apparaat één uur per dag gedurende 12 weken te gebruiken. De eerste 6 weken bestonden uit alleen geluidsstimulatie en de tweede 6 weken kregen de deelnemers tongstimulatie toegevoegd aan de geluidsstimulatie. Als maat voor verbetering gebruikten de onderzoekers de THI (Tinnitus Handicap Inventory). De THI is een gevalideerde vragenlijst aan de hand waarvan de ernst van de tinnitusklachten in kaart is te brengen.
De resultaten van het TENT-3 onderzoek naar Lenire
De resultaten van het onderzoek naar bimodale behandeling met het Lenire apparaat bij tinnitus laten zien dat het later toevoegen van tongstimulatie aan geluidsstimulatie een klinisch significante verbetering kan opleveren bij deelnemers met matige tot ernstige tinnitus. Dat geldt voor deelnemers met een THI-score van 38 of hoger. In deze groep verbeterde 59% van de deelnemers met bimodale stimulatie vergeleken met 43% met alleen geluidsstimulatie. Bij zo’n twee derde van de proefpersonen trad er extra verbetering op door toevoeging van stimulatie van de tong, terwijl er bij een derde dat dus niet gebeurde.
Daarnaast liet het onderzoek zien dat deelnemers die niet positief reageerde op de geluidstimulatie alleen, wél verbetering ervaren door stimulatie van de tong toe te voegen.
Er werden geen ernstige bijwerkingen gemeld, wat heeft geleid tot goedkeuring van het Lenire-apparaat door de FDA voor de behandeling van tinnitus.
Geen placebo-controle groep
De onderzoekers gebruikten in hun studie geen placebo-controlegroep. Aan KNO-arts Michael Boedts vroegen we per email wat maakt dat er in het nieuwe onderzoek geen blind (of zelfs dubbelblind) onderzoek is gedaan om zo het placebo-effect uit te sluiten. Dat zou zijn te verwachten gezien de kritiek op eerdere onderzoeken naar het Lenire apparaat en ook andere toestellen met bimodale stimulatie.
Boedts laat weten dat klinische studies vandaag de dag aan een aantal stringente eisen moeten voldoen. Zo moeten onderzoekers deelnemers correct en waarheidsgetrouw informeren. Regelgeving zoals de verklaring van Helsinki en de WHO benadrukken dit.
Dat houdt in dat dat onderzoekers de deelnemers ook moeten informeren over het feit dat ze tijdens het onderzoek een apparaat krijgen dat niet actief is en dat daarmee dus ook geen positief therapeutisch effect is te bereiken. Als patiënten daarover niet worden geïnformeerd, zal zo’n studie geen goedkeuring krijgen van het ethisch comité.
Inzet ‘sham-toestel’ als placebo
De inzet van een zogeheten ‘sham toestel’ was volgens Boedts in principe mogelijk geweest. Echter op dat moment zou het dus wél nodig zijn de deelnemers te vertellen dat er een groep is die het echte toestel krijgt, en een andere groep een toestel dat géén echte stimulatie geeft. In het geval naar het onderzoek naar het Lenire toestel, hadden de onderzoekers moeten aangeven bij de deelnemers dat ze mogelijk een prikkeling op de tong kunnen voelen, maar dat het net zo goed kan zijn dat ze die niet voelen.
Een ‘sham’ toestel is een apparaat dat onderzoekers in een wetenschappelijk onderzoek gebruiken als controle-instrument om zo de effecten van een echte behandeling te vergelijken met een placebo. Het doel van het gebruik van een ‘sham toestel’ in onderzoek is om de psychologische effecten van de behandeling, zoals de verwachtingen van de patiënt, uit te sluiten. Daarmee kunnen onderzoekers beoordelen of de resultaten van een behandeling daadwerkelijk te danken zijn aan de werkelijke interventie, of dat andere factoren een rol spelen, zoals het placebo-effect.
Patiënten vandaag de dag goed op de hoogte van nieuwe ontwikkelingen
Boedts wijst er op dat patiënten vaak al goed op de hoogte zijn van nieuwe ontwikkelingen en ook wat voor apparaten er op de markt zijn en ingezet worden bij onderzoeken. Als deelnemers met tinnitus in het geval van het Lenire apparaat dus bijvoorbeeld geen prikkeling op de tong voelen, zullen zich dus al snel afvragen of ze niet in de placebogroep zijn ingedeeld. Dat maakt de resultaten van een dergelijk onderzoek volgens Boedts waardeloos. Een onderzoek met zo’n opzet zou op zijn beurt eveneens op kritiek van collega wetenschappers komen te staan. Daarmee zou een gezaghebbend wetenschappelijk tijdschrift het onderzoek niet publiceren.
Reden voor de FDA om juist de aanbeveling te gegeven om géén placebocontrolegroep te gebruiken. Het zou niet mogelijk zijn.
Onderzoeksopzet ook in andere onderzoeken gebruikt
Verder wijst Boedts erop dat ook bij het onderzoek naar het Michigan Tinnitus Device uitgevoerd door Susan Shore en gelijke onderzoeksopzet is gebruikt. Ook dat onderzoek is gepubliceerd in een gerenommeerd tijdschrift. De keuze voor het gebruikte onderzoeksdesign is dan ook niet zo vreemd.
Placebo-gecontroleerde opzet zou bij onderzoek naar Lenire tinnitus apparaat niet mogelijk zijn
Volgens Boedts is het dus niet goed mogelijk bij bimodale stimulatie een placebo controlegroep te gebruiken. Dat komt mede door de bekendheid met de ingezette apparaten. Het beste is volgens hem dan ook de nieuwe methode (geluidsstimulatie en elektrische stimulatie) te vergelijken met een reeds bestaande methode (alleen geluid). De nieuwe methode moet dan een duidelijke verbetering laten zien ten opzichte van de bestaande methode. Volgens Boedts geeft een dergelijke onderzoeksopzet zelfs een hogere standaard dan een onderzoek waarbij een placebo-groep wordt gebruikt. Daarbij is het immers alleen nodig voor de onderzoekers om te laten zien dat de nieuwe behandeling alleen beter werkt dan geen behandeling (placebo). En die verbetering is gevonden in het TENT-3 onderzoek naar het Lenire-apparaat.
Kritiek op het onderzoek
Professor Annick Gilles hoofd van de tinnituskliniek in het Universitair Ziekenhuis Antwerpen (UZA) die eerder een kritische blik op HOorzaken op onderzoeken naar bimodale stimulatie wierp (ook op de eerdere Lenire onderzoeken), is kritisch op de onderzoeksopzet van het TENT-3 onderzoek naar Lenire. Ze geeft aan tegenover Nieuwsblad.be aan dat het wringt dat deze studie niet gebruikmaakt van een placebo-groep. Tegenover HOorzaken zegt Gilles over de onderzoeksopzet: “Het gebruikte design vertoont volgens mij niet de nodige methodiek om effectiviteit van een trial te bewijzen.”
We vroegen ook aan dr. Rilana Cima universitair hoofddocent aan de Universiteit van Maastricht en verbonden als Tinnitus programmaleider aan de Adelante Zorggroep hoe zij tegen het onderzoek en onderzoeksopzet aankijkt waarbij een placebogroep ontbreekt.
Heeft volgens uw collega-onderzoeker Boedts en de FDA gelijk dat de inzet van een placebo controlegroep niet mogelijk is in dit geval en de standaard van de TENT-3 onderzoeksopzet zelfs ook hoger ligt dan bij een placebogericht onderzoek?
Cima daarover: “Het probleem hier is dat er helemaal geen controle groep is meegenomen. Het gevaar is groot dat de effecten die zijn gemeten niet kunnen worden toegewezen aan de werking van het apparaat. Tinnituslast wordt beïnvloed door een hoge mate aan bezorgdheid en angst. Frequent contact met experts en het uitzicht op behandeling heeft vaak al een positief effect. Zeker als je bekijkt op welke manier ze de effecten hebben gemeten. De vragenlijst die is gebruikt is met name geschikt om algemeen tinnitus-lijden te meten, en niet veranderde zenuwactiviteit, welke wordt gesuggereerd dat het apparaat zou teweegbrengen. Dat is helemaal niet gemeten.”
Zijn er volgens u mogelijkheden om wél een placebogroep te introduceren in dergelijk onderzoek?
Cima: ”Het is zeker mogelijk placebo controle groep te introduceren. Het is juist bij een placebo groep de bedoeling dat men niet weet of het apparaat aanstaat, dat kun je prima in de uitleg naar de participanten vermelden. Ik denk ook aan een weloverwogen een nep-stimulatie controle conditie, waarbij bijvoorbeeld in plaats van tong, de wang of de oorlel wordt gestimuleerd. Idealiter weet ook de onderzoeker niet welke activatie aanstaat bij welke persoon. Het is dan ook enorm verrassend dat dit niet is gebeurd. Nu hebben we wederom een studie waar zo goed als geen conclusie aan te verbinden is.”
Zou u het apparaat aanraden?
Cima: “Nee, op dit moment wegen de hoge kosten niet op tegen de bedenkelijke resultaten”
Conflict of interests
Het nieuwe onderzoek naar het Lenire apparaat is net als eerdere onderzoeken gesponsord door Neuromod. Daarbij is een van de onderzoekers hoofdonderzoek bij het bedrijf achter Lenire. Dat kan zorgen voor zogeheten ‘conflicts of interests’.
We vroegen aan Rilana Cima of het niet tijd wordt dat één of meerdere onderzoeksinstituten een onafhankelijk onderzoek naar het Lenire apparaat doen. Cima daarover: “Het is heel belangrijk dat de volgende studie wordt uitgevoerd door onafhankelijke onderzoekers (die niet betaald worden door de maker van het apparaat of aandeelhouders zijn van het bedrijf), waarbij een valide controle groep wordt meegenomen. Op dit moment kunnen we helaas geen conclusies trekken en moeten we deze resultaten met grote voorzichtigheid interpreteren”
Kosten Lenire apparaat
Het door de FDA medisch goedgekeurd Lenire toestel kost ongeveer 3.000 euro. De prijs gaat vermoedelijk nog zakken volgens Boedts. Er blijkt namelijk nog een tweede concurrerend toestel op de markt te komen.
Kijk voor een video en uitleg over de werking op de website van de VR.
Voor informatie vanuit de fabrikant kijk op de website van Lenire
Bron: Boedts, M., Buechner, A., Khoo, S.G. et al. Combining sound with tongue stimulation for the treatment of tinnitus: a multi-site single-arm controlled pivotal trial. Nat Commun 15, 6806 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-50473-z
Audioloog en tinnitusbehandelaar bij Adelante Dyon Scheijen schreef na verschijning van bovenstaand artikel ook een blog over het Lenire apparaat. Het is een goed onderbouwd artikel dat te lezen is op Art of Hearing.
Of lees ook:
