Met regelmaat verschijnen er wetenschappelijke publicaties waarin bimodale stimulatie bij tinnitus centraal staat. Inmiddels zijn er ook twee apparaten met deze techniek commercieel beschikbaar (Lenire en Neosensory Duo). Daarnaast is er naar aanleiding van een onderzoek uitgevoerd door de Universiteit van Michigan ook nog een apparaat in ontwikkeling. Wat is bimodale therapie bij tinnitus nu precies? Hoe zit het met de theorie erachter? Wat laten de onderzoeken zien naar bimodale stimulatie bij tinnitus? En wat zeggen experts erover? Professor dr. Annick Gilles (Hoofd TINTRA tinnituskliniek Universitair Ziekenhuis Antwerpen) en dr. Emilie Cardon (Neurowetenschapper Universitair Ziekenhuis Antwerpen) keken samen kritisch naar de resultaten van de uitgevoerde onderzoeken.
Wat is bimodale stimulatie bij tinnitus?
Bimodale stimulatie is een vrij eenvoudig concept waarbij twee verschillende vormen van sensorische stimulatie tegelijkertijd plaatsvinden. Denk hierbij aan het aanbieden van geluiden tegelijkertijd met een (zwak) elektrisch signaal of het aanbieden van geluiden samen met trillingen. Op deze manier wordt het zenuwstelsel dat met het gehoor te maken heeft (het auditieve zenuwstelsel) tegelijkertijd gestimuleerd met de zenuwen die met het gevoel te maken hebben. Het onderdeel van het zenuwstelsel dat met gevoel te maken heeft, noemt men ook wel het somato-sensorische zenuwstelsel. Hiermee zijn we in staat bijvoorbeeld aanraking, warmte of kou, pijn en verandering in houding te registreren. Dit somato-sensorische zenuwstelsel is te stimuleren door elektrische stroompjes, trillingen of pijnprikkels aan te bieden.
Gebruikte methoden bij bimodale stimulatie bij tinnitus
Bij onderzoek naar bimodale stimulatie bij tinnitus zijn vandaag de dag de volgende vormen terug te vinden: geluiden in combinatie met een elektrisch stroompje op de tong (product: Lenire), wang of hals (product in ontwikkeling: onderzoek Universiteit Michigan) of trillingen op de pols (product: Sensory Duo armband).
Theorie achter bimodale stimulatie bij tinnitus
Het idee om bimodale stimulatie bij tinnitus toe te passen komt niet zomaar uit de lucht vallen. De werking is gebaseerd op kennis, theorieën en modellen over de werking van ons zenuwstelsel.
Geluiden die het oor binnenkomen worden omgezet in zenuwsignalen in het slakkenhuis. Deze zenuwsignalen gaan via de gehoorzenuw richting de hersenen. Daarbij komen ze allereerst terecht in een aantal tussenstations. Daar vindt een eerste verwerking plaats van de in zenuwsignalen omgezette geluiden. In het tussenstation met de naam ‘dorsale nucleus’ komen signalen vanuit het slakkenhuis samen met signalen van het gevoelssysteem. Dat is het systeem dat betrokken is bij tast, pijn, temperatuur en houding en de beweging van lichaamsdelen.
Compensatie uit gevoelssysteem
Doordat er bij slechthorendheid minder input is vanuit het gehoor kan het zijn dat het gevoelssysteem dat gaat compenseren. Deze toename aan zenuwactiviteit vanuit de gevoelssignalen komt vervolgens dan uiteindelijk wel terecht in het auditieve systeem. Er ontstaat daar hyperactiviteit. Dit veronderstelt althans het theoretisch model erachter. Deze hyperactiviteit brengen de aanhangers van de theorie op zijn beurt in verband met tinnitus.
Bimodale stimulatie kan hyperactiviteit verkleinen
Er zijn wetenschappers die ervan uitgaan dat wanneer zij het gehoor en ook andere zintuigen in de juiste volgorde én met het juiste interval, gelijktijdig stimuleren, zij daarmee de vuurfrequentie in bepaalde zenuwcellen (de fusiform-cellen) kunnen verminderen. Onderzoek bij dieren heeft dat ook laten zien: het combineren van geluiden met gevoelssignalen heeft een effect op de zenuwsignalen in de tussenstations. Dit zou uiteindelijk ook een effect kunnen hebben op het signaal dat ook de hogere niveaus in de hersenen bereikt. Onze hersenen zijn flexibel en de manier van reageren kan veranderen door het geven van een andere input. Deze flexibiliteit wordt ook wel met plasticiteit aangeduid. Bimodale stimulatie zou nu deze plasticiteit kunnen bevorderen en zo de hyperactiviteit in de hersenen uiteindelijk kunnen verminderen. Daarmee zou ook de intensiteit van de waargenomen tinnitus afnemen.
Samenvoeging gevoelssignaal en gehoorsignaal functioneel
Dat er van nature ook een samenvoeging van gevoelssignalen en gehoorsignalen plaatsvindt is ook functioneel. Immers om geluid goed te kunnen waarnemen en ons snel te kunnen richten met ons hoofd richting de bron van een geluid, zijn er in de hersenen verbindingen nodig tussen gebieden die informatie over spanning in nekspieren verwerken en gebieden die dat voor geluid doen.
Somatische tinnitus
Een deel van de mensen die tinnitus ervaart, kan de intensiteit of het karakter van hun tinnitusgeluid beïnvloeden door het aanspannen van hun nek- of kaakspieren, door hun kaak te bewegen of door hun gezicht of nek aan te raken. Ook een andere houding bij het liggen, zitten of staan kan voor verandering zorgen. Deze vorm van tinnitus wordt somatosensorische tinnitus genoemd. Ook wel korter aangeduid als somatische tinnitus. De beschreven samenvoeging van zenuwsignalen vanuit het gehoor en andere sensorische input kan ervoor zorgen dat een tinnitusgeluid dat al bestaat luider wordt of verandert. Dat wil overigens niet zeggen dat in dat gebied ook de oorzaak van de tinnitus ligt. In sommige gevallen is dat soms wel zo (bijvoorbeeld bij kaakproblemen), maar vaak is slechthorendheid de primaire oorzaak.
Onderzoeken naar bimodale stimulatie bij tinnitus
Er zijn de afgelopen jaren meerdere onderzoeken naar bimodale stimulatie bij tinnitus gedaan. Hieronder worden de resultaten besproken van het onderzoek naar het Lenire apparaat, het in ontwikkeling zijnde Michigan Tinnitus Device en Neosensory’s Duo tinnitus apparaat. Vervolgens zullen professor dr. Annick Gilles en dr. Emilie Cardon hun kritische kanttekeningen zetten bij de onderzoeken.
Onderzoek naar Lenire apparaat van Neuromod
Neuromod heeft een apparaat met de naam Lenire op de markt gebracht dat de stimulatie van de tong combineert met geluiden. Er zijn twee (niet onafhankelijke) onderzoeken naar gedaan. Het eerste onderzoek vond plaats in 2020 en het tweede in 2022. Bij het eerste onderzoek kregen de deelnemers gedurende twee periodes van 6 weken bimodale stimulatie aangeboden met daar tussen een pauze. Iedere dag moesten de deelnemers het Lenire apparaat 30 minuten gebruiken.
Het eerste onderzoek met de naam TENT-A1 liet volgens de onderzoekers zien dat bimodale neuromodulatie tinnitussymptomen reduceert bij meer dan 80% van de deelnemers tijdens de 12-weekse behandeling en dat deze aanhield 12 maanden na het beëindigen van de behandeling. Om de reductie van de klachten in kaart te brengen gebruikten de onderzoekers twee veel gebruikte vragenlijsten. De Tinnitus Handicap Inventory (THI) en de Tinnitus Functional Index (TFI) vragenlijst. Bij de studie boden de onderzoekers de geluiden en de stroompjes op de tong tegelijkertijd aan. De onderzoekers concludeerden dat de bimodale stimulatie voor de deelnemers werkte.
Uit het tweede onderzoek met de naam TENT-A2 komt naar voren dat het Lenire apparaat een verbetering geeft op de scores van de Tinnitus Handicap Inventory (THI) en de Tinnitus Functional Index (TFI). De bimodale stimulatie van het Lenire apparaat blijkt een gemiddelde tot grote afname van de tinnitus symptomen te geven. Het positieve effect blijkt volgens de onderzoekers ook na 12 maanden aan te houden.
Opvallend is dat in de tweede studie het effect groter was dan in de eerste. Bij het tweede onderzoek werden bij een van de onderzoeksgroepen in de tweede periode in plaats van een synchroon signaal een asynchroon signaal gebruikt. Daarnaast werd gekeken wat het effect was van het aanbieden van alleen geluidsstimulatie in de eerste zes weken, dus zonder de tongstimulatie. Stimulatie alleen met geluid gaf een kleine tot gemiddelde verbetering van de tinnitusklachten. De verbetering lag daarmee lager dan met de bimodale stimulatie.
In de groep waar de stimulatie van de tong en de geluiden niet synchroon liep werd een groter positief effect gevonden. Ook blijkt het merendeel van de deelnemers het gebruik aan anderen aan te raden. Op YouTube is een filmpje te zien waarin de resultaten door het bedrijf ook worden vergeleken met cognitieve gedragstherapie. Daaruit zou moeten blijken dat de bimodale stimulatie beter werkt dan deze veel toegepaste therapie.
Wel statistisch maar niet klinisch significant
Onderzoeker van de Universiteit van Michigan die zelf in hun onderzoek een andere methode gebruiken (zie onderzoek verderop) geven aan dat de reductie in TFI-score met het Lenire apparaat weliswaar statistisch significant is, maar 9 tot 12 weken na de behandeling toch niet voldoende klinisch significant zijn (zie voor uitleg kader onder).
Dat iets statistische significant is zegt iets over of het gevonden effect met een zekere waarschijnlijkheid ook echt is. Als het daarnaast ook klinische significant is, dan is het gevonden effect ook substantieel genoeg om een praktisch verschil te maken voor de patiënt. De omvang van het effect is dan voldoende groot of het kan nuttig zijn voor verdere klinische besluitvorming.
Lenire goedgekeurd door FDA
In maart dit jaar (2023) is het Lenire apparaat van Neuromod goedgekeurd door de Amerikaanse FDA om bimodale stimulatie aan te bieden. Daarmee kan en mag het nu ingezet worden voor tinnituspatiënten in de Verenigde Staten. Echter goedkeuring door de FDA (Food and Drug Administration) garandeert niet per se dat een apparaat ook werkzaam is. De goedkeuring betekent dat het apparaat voldoet aan de regelgeving en normen voor veiligheid en effectiviteit die door de FDA zijn vastgesteld. Tegelijkertijd blijkt de FDA ook in zekere mate naar het ontwerp en de uitvoering van klinische onderzoeken te kijken en daar advies over te geven. Dat gebeurt met name als deze onderzoeken gericht zijn op het goedkeuren van nieuwe medicijnen, medische apparaten of behandelingen in de Verenigde Staten. De FDA hanteert daarbij strikte richtlijnen en vereisten voor hoe klinische studies moeten worden opgezet om ervoor te zorgen dat ze betrouwbaar, ethisch en wetenschappelijk valide zijn.
Onderzoek Universiteit van Michigan
Recent is er een klinisch onderzoek gepubliceerd op het ‘JAMA Network Open’ naar bimodale stimulatie bij tinnitus. Het onderzoek dat is uitgevoerd door de Universiteit van Michigan is een vervolgonderzoek op een eerder uitgevoerde kleinere studie met 20 patiënten.
De methode die de onderzoekers gebruikten bij bimodale stimulatie is het aanbieden van geluiden op het gehoor met daarnaast stimulering van de huid via elektrodes op de wang of hals. Aan het dubbelblind uitgevoerde onderzoek deden deelnemers mee die hinderlijke tinnitus hadden (gemeten met de TFI), last hadden van somatische tinnitus, met een normaal tot gemiddeld gehoorverlies en die in het verleden niet eerder therapie hadden ondergaan voor hun tinnitus. De onderzoeker verdeelden de deelnemers willekeurig over twee groepen: groep 1 die geluiden aangeboden kregen en stimulatie op de huid kregen en groep 2 de controlegroep die alleen geluiden aangeboden kregen. De deelnemers moesten thuis iedere dag 30 minuten het meegekregen apparaat aansluiten en gebruiken.
De bisensorische stimulatie (bimodale stimulatie) zorgde voor een significante en blijvend lagere (gunstigere) score op de TFI-vragenlijst. Daarnaast vonden de onderzoekers dat er een verminderde luidheid van de tinnitus optrad en ook een verbetering op de THI-vragenlijst. Ook na week 6 van de behandeling hield de lagere TFI-score (>13 punten) en THI-score (>5 punten) aan en bleef dalen. Het effect bleek zelfs ook na 36 weken aan te houden.
Het tinnitus apparaat dat de onderzoekers gebruikten heeft de werknaam ‘Michigan Tinnitus Device’ gekregen en is ontwikkeld samen met het medische bedrijf in2being. Auricle is de licentiehouder van de patenten op de door de Michigan Universiteit gebruikte bimodale stimulatie. Auricle zal zich de komende tijd inzetten om goedkeuring te verkrijgen voor het apparaat en deze vorm van bimodale stimulatie van tinnitus op de markt te brengen.
Neosensory’s Duo tinnitus armband
In de Verenigde Staten is er naast Lenire nog een ander tinnitusapparaat dat met bimodale stimulatie werkt bij tinnitus: de Neosensory Duo armband. Een app op de smartphone genereert geluid en via een polsbandje krijgt de patiënt trillingen aangeboden. Dat gebeurt op verschillende plekken op de pols. De locatie op de pols die het apparaat stimuleert, komt overeen met een bepaalde toon. De fabrikant beveelt aan de Neosensory iedere dag 10 minuten te gebruiken gedurende acht weken. Ook naar dit apparaat is onderzoek verricht.
Het onderzoek bestond uit een experimentele groep (polsband + geluid) en een controlegroep (alleen geluid). Gedurende 8 weken moesten de participanten elke dag 10 minuten meedoen aan de experimenten. Na deze periode vulden de deelnemers de TFI-vragenlijst in.
Uit het onderzoek onder 45 met een TFI-score van 25 en hoger, blijkt dat de TFI-score met gemiddeld 18 punten daalt, terwijl die in de controlegroep (geluid alleen) maar met 7,5 punten daalde. De daling met 7,5 punten is niet klinisch significant: een daling van de TFI-score minder dan 13 punten is volgens de onderzoekers niet als zodanig te zien. In de experimentele groep daarentegen liet 72% een klinisch positief significant effect van de behandeling zien, terwijl dit in de controlegroep maar 30% was. Patiënten waar de tinnitus ernstig was, lieten een grotere verbetering zien.
Wat zeggen experts van de Universitair Ziekenhuis Antwerpen over de onderzoeken?
HOorzaken vroeg aan professor dr. Annick Gilles, hoofd van TINTRA tinnituskliniek van het Universitair Ziekenhuis Antwerpen wat zij van de bovenstaande onderzoeken vindt. Samen met dr. Emilie Cardon (Neurowetenschapper Universitair Ziekenhuis Antwerpen) heeft zij kritisch gekeken naar de onderzoeksresultaten. Hieronder staan hun bevindingen:
Over het Neuromod onderzoek
Het Lenire-apparaat lijkt inderdaad bij veel proefpersonen een positief effect te hebben op de tinnitus. Toch zijn er enkele belangrijke kanttekeningen te maken bij het onderzoek. In geen enkele van de studies die tot nu toe zijn gebeurd, werd de stimulatie van het apparaat vergeleken met een placeboversie. Nochtans is dat de meest efficiënte manier om aan te tonen dat een nieuwe therapievorm zoals Lenire werkzaam is. In zo’n placeboversie wordt de nieuwe behandeling nagebootst zonder dat die een actief effect heeft. Proefpersonen kunnen zelf het onderscheid niet maken tussen de echte behandeling en de placeboversie. Bij behandelingen met elektrische stimulatie kunnen onderzoekers voor een placeboversie bijvoorbeeld elektrodes plaatsen zonder dat die de nodige stroom produceren.
Geen placebogroep bij Lenire onderzoeken
De onderzoekers van Neuromod hebben in geen enkele van de huidige studies een dergelijke placebogroep geïncludeerd. Zonder die vergelijking met een placeboversie kunnen we niet uitsluiten dat een belangrijk deel van het positieve effect verklaard wordt door een placebo-effect. Dit betekent dat de hoop dat een specifieke behandeling werkzaam is een positief effect geeft, zelfs wanneer er geen behandeling wordt uitgevoerd. Omdat het gaat over een kostbare en tijdsintensieve therapie voor de patiënt, is een mogelijke bijdrage van een placebo-effect zeker niet ondenkbaar.
Onduidelijkheid of groepen op elkaar zijn afgestemd
Het bedrijf vergelijkt de resultaten met cognitieve gedragstherapie en doet uitschijnen dat de resultaten met Lenire aanzienlijk beter zijn. Echter, nergens wordt aangetoond of deze groepen wel op elkaar afgestemd zijn (in wetenschappelijke term ‘gematched’) wat betreft de ernst van de tinnitus en bijkomende problematiek zoals angst en depressieve klachten. Dit betekent dat er niet noodzakelijk van uitgegaan mag worden dat beide groepen vanuit een gelijkaardige score vertrekken.
Verschil tussen statistisch en klinische significantie
Daarnaast is er inderdaad een belangrijk verschil tussen statistische en klinische significantie. Statistische significantie kan men met een grote dataset relatief gemakkelijk bekomen. Dit komt echter niet altijd overeen met de klinische significantie wat de mate uitdrukt dat de patiënt zelf een verbetering ondervindt. Zo kan iemand de tinnitusbelasting voor de behandeling een score van 9 op 10 geven en na behandeling kan dit 8,8 op 10 zijn. Statistisch gezien kan dit een significante daling zijn, maar is de patiënt echt beter? De auteurs van de studie geven niet aan hoeveel proefpersonen effectief een klinisch significante verbetering ondervonden.
Geen redenen afhaken deelnemers en geen opvolging
Bovendien hebben ook heel wat deelnemers (meer dan 20%) de studie vroegtijdig stopgezet. De auteurs geven voor deze stopzetting geen specifieke redenen noch werden deze patiënten verder opgevolgd. Het is niet ondenkbaar dat sommige proefpersonen er zelf voor kozen om de behandeling stop te zetten na een verergering van de tinnitus of het uitblijven van enig resultaat. Het niet meenemen van de scores van deze patiënten kan een vertekend (en aldus positiever) beeld geven van deze behandeling.
‘Conflicts of interests’
Tot slot wordt het onderzoek met Lenire zeer sterk financieel ondersteund vanuit het moederbedrijf Neuromod zelf, waardoor vele ‘conflicts of interests’ aanwezig zijn in het positief in de verf willen zetten van het product.
Lenire niet aangeraden als behandeling voor tinnitus
Al deze factoren dragen ertoe bij dat wij als expertisecentrum momenteel het Lenire-apparaat niet aanraden als behandeling voor tinnitus. Een methodologisch correct uitgevoerde studie met dit apparaat door een onafhankelijk instituut zou een grote meerwaarde bieden. Echter, dergelijke onderzoeksinstellingen hebben tot op heden geen financiering van Neuromod mogen ontvangen.
Over het Michigan Tinnitus Device onderzoek
Klinisch relevante effecten
De bimodale stimulatie die het ‘Michigan Tinnitus Device’ aanbiedt, werd in deze studie vergeleken met een adequate controlegroep. Bij deze controlegroep werden namelijk enkel geluiden aangeboden maar werden tegelijkertijd ook elektrodes op de wang of hals geplaatst, waardoor deelnemers geen onderscheid konden maken tussen de bimodale stimulatie en de controlestimulatie. De auteurs van de studie rapporteerden bovendien wel over klinisch relevante effecten, die ze vonden bij meer dan 50% van de deelnemers die de bimodale stimulatie aangeboden kregen.
Aantal deelnemers laag en resultaten gelden alleen bij somatosensorische tinnitus
Daar staat tegenover dat het aantal studiedeelnemers vrij laag was (slechts 56 proefpersonen rondden de studie volledig af). Bovendien is deze therapie uitsluitend bedoeld voor wie somatische tinnitus ervaart. In onze ervaring hebben dergelijke therapieën die zich richten op het somato-sensorische systeem enkel baat bij personen bij wie dat systeem ook effectief een invloed uitoefent op de tinnitus. Dat is slechts in een kleine minderheid van alle personen met tinnitus het geval. Toekomstig onderzoek zal dus nog moeten uitwijzen in hoeverre de resultaten van het Michigan Tinnitus Device zijn te veralgemeniseren.
Over het Neosensory Duo onderzoek
Over dit onderzoek kunnen we voorlopig zeer kort zijn. De huidige studie bevat geen goede controlegroep: de polsstimulatie werd niet nagebootst in een placebogroep, waardoor de toegevoegde waarde van deze stimulatie niet kan worden nagegaan. Bovendien bieden de auteurs onvoldoende informatie over de proefpersonen of mogelijke neveneffecten. Dit toestel zal dus nog aan een grondig wetenschappelijk onderzoek moeten onderworpen worden om na te gaan of het kan geadviseerd worden als een nieuwe tinnitustherapie.
Conclusie over bimodale therapie bij tinnitus
Bimodale stimulatie bij tinnitus blijkt potentie te hebben, maar het is verstandig de huidige onderzoeksresultaten met grote voorzichtigheid te interpreteren. De wetenschappers van de Universiteit van Antwerpen raden op grond van de beschikbare onderzoeken op dit moment het Lenire apparaat en het de Neosensory Duo armband niet aan als behandeling voor tinnitus.
Om tot een positief advies te komen, is nieuw grondig en onafhankelijk onderzoek nodig met voldoende bewijs.
Het ‘Michigan Tinnitus Device’ is nog in ontwikkeling. De resultaten zien er positief uit, maar de methode lijkt vooralsnog alleen geschikt voor de specifieke groep mensen die last heeft van somatische tinnitus. Om te bepalen of het apparaat ook werkt voor mensen met niet-somatische tinnitus is nader onderzoek nodig.
Valkuilen bij wetenschappelijk onderzoek
Er zijn meerdere valkuilen bij wetenschappelijk onderzoek. Professor dr. Annick Gilles en dr. Emilie Cardon geven daar een aantal voorbeelden van:
- Grote focus op uitsluitend statistische significantie
- Gebruik kleine patiëntengroepen
- Gebrek aan aangepaste en degelijke controlegroepen
- Het ontbreken van een placebogroep
- Het manipuleren van data door onder meer het zogeheten cherry-picking. Onderzoekers halen daarbij precies die datapunten uit de set die hun verhaal ondersteunen. De rest laten ze weg.
- P-hacking. Dat is de neiging om patronen in gegevens te vermelden die statistisch significant zijn, terwijl er feitelijk voor patiënten geen effect is.
De wetenschappers zien dit soort praktijken als een groot risico voor de objectiviteit en betrouwbaarheid van de huidige, klinische wetenschap. Zij vinden dat naleving van ethische principes, transparantie en replicatie van onderzoeksresultaten iets is dat elke integere onderzoeker dient te blijven nastreven. Dit om zo te kunnen bijdragen aan de robuustheid en betrouwbaarheid van statistische analyses in klinisch onderzoek. Het uitvoeren van klinische trials door onafhankelijke onderzoekscentra zien zij daarbij van kapitaal belang.
HOorzaken is niet verbonden met een van de bedrijven of onderzoeksinstituten. Het heeft dan ook geen zin om u onder het artikel of via een mailbericht aan te melden voor een van de lopende onderzoeken.
Bronnen:
- Clinical Trials Lenire
- Jones GR, Martel DT, Riffle TL, et al. Reversing Synchronized Brain Circuits Using Targeted Auditory-Somatosensory Stimulation to Treat Phantom Percepts: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2023;6(6):e2315914. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.15914
- Cross-modal sensory boosting to improve high-frequency hearing loss; Izzy Kohler, Michael V. Perrotta, Tiago Ferreira, David M. Eagleman; medRxiv 2023.06.01.23290351; doi: https://doi.org/10.1101/2023.06.01.23290351
- Stochastisch resonantiemodel voor auditieve perceptie kan implicaties hebben voor behandeling tinnitus | Professional HOorzaken
